프로베블루주0.5%(메틸렌블루)

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기본정보

  • 성상 :

    짙은 청색의 액이 무색투명한 유리앰플에 든 주사제

  • 모양 :

  • 업체명 :

    (주)삼오제약

  • 전문/일반 :

    전문의약품

  • 분류번호 :

    [392] 해독제

  • 허가일 :

    2017-12-14

  • 품목기준코드 :

    201708376

  • 표준코드 :

    8806597010109, 8806597010130, 8806597010123, 8806597010222, 8806597010116, 8806597010215, 8806597010208

  • 마약류 구분 :

  • 기타식별표시 :

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원료약품 및 분량

  • 유효성분 :

    메틸렌블루

  • 총량 :

    이 약 1ml 중
  • 성분명 :

    메틸렌블루
  • 분량 :

    5
  • 단위 :

    밀리그램
  • 규격 :

    EP
  • 성분정보 :

  • 비고 :

    삼수화물
  • 첨가제 :

    주사용수

효능효과

약물에 의한 메트헤모글로빈혈증

용법용량

메틸렌블루로서 체중 kg당 1~2mg(0.2~0.4mL)을 5분 이상에 걸쳐 매우 천천히 정맥주사하여야 한다.

초회 주입 1시간 후에도 증상이 지속되거나 재발 또는 메트헤모글로빈 수치가 정상 범위보다 높은 경우에는 반복 투여(1∼2mg/kg)할 수도 있다.

총 누적 투여량이 7mg/kg을 넘지 않도록 권장한다.

신장애 환자

메틸렌블루는 신장에서 대부분 배설되므로, 중등도 또는 중증의 신장애 환자에게는 신중하게 사용하여야 하며, 저용량(<1mg/kg)이 요구될 수도 있다.

치료는 일반적으로 하루를 초과하지 않는다.

[조제]

이 약은 저장액(hypotonic solution)이므로 국소 통증을 피하기 위하여(특히 소아에서) 5%(50mg/mL) 포도당 용액 50mL 에 희석하여 주입할 수 있다.

염화물은 메틸렌블루의 용해도를 감소시키는 것으로 알려져있기 때문에, 이 약은 0.9% 염화나트륨액(9mg/mL)과 혼합해서는 절대 안 된다.

사용상의주의사항

1. 경고

1) 이 약은 피하나 협막하 주사, 척추내 주사로 투여하지 말 것(신경손상을 유발할 수 있다.).

2) 세로토닌 관련 의약품을 투여하는 환자에게 메틸렌블루를 병용 투여시 심각한 또는 치명적인 세로토닌 증후군이 나타날 수 있다. 따라서 Selective Serotonin reuptake inhibitors(SSRIs), serotonin 및 norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs), 또는 monoamine oxidase inhibitors와 이 약의 병용을 피한다.

3) 앰플주사제는 용기절단시 유리파편이 혼입되어, 이상반응을 초래할 수 있으므로 사용 시 유리파편 혼입이 최소화될 수 있도록 신중하게 절단 사용하되, 특히 어린이, 노약자 사용 시에는 각별히 주의한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 메틸렌블루 또는 다른 티아진 지시약에 과민증이 있는 환자

2) glucose-6-phosphate dehydrogenase 결핍 환자(용혈성 빈혈 유발)

3) NADPH reductase 결핍 환자

4) 시안화물 중독의 치료를 위하여 질산염 사용으로 인한 메트헤모글로빈 혈증 환자

5) 염소산 중독으로 인한 메트헤모글로빈 혈증 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 중등도 또는 중증의 신장애 환자:(용법용량 참조)

2) 아닐린에 의해 유도된 메트헤모글로빈혈증 환자:(5. 일반적주의 참조)

3) 답손에 의해 유도된 메트헤모글로빈혈증 환자:(5. 일반적주의 참조)

4) 고혈당증 또는 당뇨병 환자:(5. 일반적주의 참조)

5) 신생아 및 3개월 미만의 소아:(5. 일반적주의 참조)

6) 고령자:(5. 일반적주의 참조)

7) 간장애환자:(5. 일반적주의 참조)

4. 이상반응

임상에서 가장 흔하게 보고된 이상반응은 현기증, 감각이상, 이상미각, 오심, 피부변색, 착색뇨, 발한, 주사부위 통증, 사지통증이다.

메틸렌블루의 정맥주사는 때때로 저혈압과 심장 부정맥을 야기할 수 있으며, 이러한 현상은 매우 드물지만 치명적일 수도 있다.

표에 정리된 이상반응은 정맥주사 이후 발생한 것으로 빈도는 확인할 수 없으며 빈도가 기재된 것도 매우 적은 환자수를 바탕으로 계산된 것이다.

기관계

이상반응

빈도

혈액 및 림프계

메트헤모글로빈증, 고빌리루빈혈증1, 용혈성 빈혈

알려지지 않음

면역계

과민반응

알려지지 않음

정신계

혼란상태, 불안

알려지지 않음

신경계

현기증, 감각이상, 이상미각

매우 흔함

두통, 불안

흔함

진전, 열, 실어증, 세로토닌 관련 의약품의 병용투여로 인한 세로토닌 증후군(1. 경고항 참조)

알려지지 않음

산동

알려지지 않음

심장계

심부정맥, 빈맥

알려지지 않음

혈관계

고혈압, 저혈압

알려지지 않음

호흡기계, 흉부계

호흡곤란, 빈호흡, 저산소증

알려지지 않음

위장관계

오심

매우 흔함

구토, 복통

흔함

대변청색(청록색)

알려지지 않음

피부 및 피하조직

피부의 변색(청색), 발한

매우 흔함

두드러기, 광독성/광선과민증

알려지지 않음

신장 및 비뇨기계

착색뇨(청색)

매우 흔함

일반적 장애 및 국소부위 통증

흉통, 주사부위 통증

흔함

주사 부위 조직의 괴사

알려지지 않음

검사치

헤모글로빈의 감소

알려지지 않음

근골격계 및 결합조직의 질환

사지통증

매우 흔함

표1. 메틸렌블루를 정맥투여한 후 발생한 이상반응

¹영아에서만 보고됨

소아: 영아에서만 보고된 고빌리루빈혈증의 이상반응을 제외하고는 성인과 동일한 이상반응을 보였다.

5. 일반적 주의

1) 이 약의 장기투여시 적혈구파괴 촉진으로 빈혈을 일으킬 수 있으므로 헤모글로빈 농도를 자주 검사해야 한다.

2) 아닐린에 의해 유도된 메트헤모글로빈 혈증 환자의 경우, 메틸렌블루의 반복 투여가 필요할 수도 있다. 하인즈 바디 형성(Heinz body formation) 및 용혈성 빈혈이 악화될 수 있으므로, 메틸렌블루 치료시 주의가 필요하다. 따라서 저용량이 고려되어야 하며, 총 누적용량은 4mg/kg을 초과해서는 안된다.

3) 답손(dapsone)의 반응성 대사산물인 hydroxylamine이 헤모글로빈을 산화시킬 수 있으므로, 이 약은 답손에 의해 유도된 용혈성 빈혈의 증상을 악화시킬 수 있다. 따라서 답손에 의한 메트헤모글로빈혈증 환자의 치료 시 이 약의 총 누적용량이 4mg/kg을 초과하지 않도록 권한다.

4) 맥박 산소 측정법(pulse oxymetry)은 메틸렌블루 투여 시에 잘못된 산소 포화도의 정보를 제공할 수 있으므로, 메트헤모글로빈혈증이 의심되는 경우 일산화탄소 산소측정기(co-oxymetry)로 산소포화도를 측정하는 것이 좋다.

5) 마취과의사는 답손을 투여받는 환자의 메트헤모글로빈혈증과 메틸렌블루 투여 시 이중분광지수(BIS, Bispectral Index) 간섭을 주의하여야한다. 수술 중 이 약을 투여할 경우 다른 방법으로 마취상태를 측정하여야 한다.

6) 저혈압 및 부정맥이 발생할 수 있으므로 이 약을 투여기간 및 이후, 심전도 및 혈압을 모니터링해야 한다

7) 메틸렌블루 치료에 반응하지 않는 경우, cytochrome b5 reductase 결핍, glucose-6-phosphate dehydrogenase 결핍 또는 설파헤모글로빈혈증을 의심하여야 하며, 이 경우, 다른 치료 요법이 고려되어야 한다.

8) 광선과민증: 메틸렌블루는 광선치료, 맥박산소측정기(pulse oximeter)와 같은 강한 광원에 노출될 경우 피부 감광반응을 일으킬 수 있다. 따라서 메틸렌블루를 투여한 후 광선과민증이 발생할 수 있으므로 빛에 노출되는 것을 막기 위한 조치를 취한다.

9) 고혈당증 또는 당뇨병 환자: 이 약은 5% 포도당액(50mg/ml)에 희석될 수 있으므로, 사용된 포도당액을 고려하여, 사용 시 주의하여야 한다.

10) 신생아 및 3개월 미만의 소아: 헤모글로빈 환원 효소인 NADPH의 농도가 낮게 존재하므로, 이 약의 고용량 투여에 의한 메트헤모글로빈혈증이 더 잘 나타날 수 있다.

11) 고령자: 약효에 있어 성인과 차이가 없다. 이 약이 주로 신장으로 배설되므로 신장애환자인에 있어 이상반응 위험성이 증가될 수 있으며, 노인인 경우 신기능이 감소하는 경향이 있으므로 가능한 최소 유효량을 투여하도록 한다.

12) 간장애환자: 메틸렌블루는 간에서 많이 대사되므로 간장애가 있는 환자에 이어서는 이 약 투여 후 오랜기간 독성 및 약물상호작용을 모니터링한다.

13) 메틸렌블루는 운전 및 기계 조작 시 약간의 영향을 미친다. 실제로 운전 시 혼란 상태, 현기증 및 눈 장애 발생의 가능성으로 인한 영향을 받을 수 있다.그러나 의약품으로 인한 위험성은 제한적이다.

14) 이 약의 투여시, 소변, 대변 및 피부를 청녹색으로 변화시킬 수 있어 청색증의 진단을 방해할 수 있으므로 사용시 주의해야 한다. 러한 변색은 치료 종료 후 사라진다.

6. 상호작용

1) 상호작용에 대한 연구를 직접적으로 수행된 바 없으나, 우울증 또는 불안 치료를 위하여 뇌 화학물질인 세노토닌에 영향을 미치는 다음의 약물 투여시, 메틸렌블루 투여는 피해야 한다.

- 선택적 세로토닌 흡수 억제제(SSRIs, Selective Serotonin reuptake inhibitors): 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 설트랄린

- 부프로피온

- 부스피론

- 클로미프라민

- 미르타자핀

- 벤나팍신

2) 세로토닌 관련 의약품을 투여하는 환자에게 메틸렌블루를 반드시 투여해야 하는 경우 반드시 저용량을 선택해야 하고, 투여 후 최대 4시간 동안 중추신경에 대한 영향을 면밀히 관찰해야 한다

3) 생체외(in vitro) 시험에서 메틸렌블루는 CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4/5의 저해제(inhibitor)이다. 임상에서 이 약과 CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A 기질에 민감한 약물을 병용투여시 혈장농도가 증가할 수 있다.

4) 생체외(in vitro) 시험에서 메틸렌블루는 CYP1A2의 유도물질( inducer)이나 임상에서 영향은 알려지지 않았다.

5) 메틸렌블루의 투여시는 효소에 의해 대사되는 약물의 제거가 일시적으로 증가 또는 감소될 가능성이 있다. 그러나, 메틸렌블루는 급성 응급상황에서 한번만 사용되는 경우가 많기 때문에 임상에서는 제한적인 영향평가만 이루어졌다.

6) 메틸렌블루는 OCT2, MATE1, MATE2-K 운반체의 강력한 저해제이나 임상에서 영향은 알려지지 않았다. 메틸렌블루의 투여는 시메티딘, 메트포르민 및 아시클로버를 포함한 OCT2 / MATE 경로를 통해 일차적으로 신배설되는 약물의 노출을 일시적으로 증가시킬 가능성이 있다.

7) 메틸렌블루는 P-glycoprotein의 기질이다. 그러나, 메틸렌블루는 급성 응급상황에서 한번만 사용되는 경우가 많기 때문에 임상에서는 제한적인 영향평가만 이루어졌다.

8) 메틸렌블루는 P-glycoprotein (P-gp)의 기질로 응급상황에서 사용하는 일과성 단일투여의 임상 결과는 최소한으로 평가되었다.

7. 임부, 수유부에 대한 투여

1) 임부: 임부에 대한 사용례가 없어 인간에 대한 잠재적인 위험은 알려진 바 없으나, 동물을 대상으로 한 생식 독성 연구에서 랫트와 토끼에서 태아와 모체 독성과 함께 기형 유발이 보고되었으며, 랫트에서는 태아 흡수가 증가됨이 관찰되었다(11. 기타 참조). 생명을 위협하는 수준의 메트헤모글로빈혈증 치료를 제외하고, 임신 기간 중 이 약의 사용은 권장되지 않는다. 태아막 조숙파열 진단용이나 쌍둥이 임신에서 양막주머니를 분리하기 위해, 양막공간에 이 약을 노출하였을 때 신생아에서 용혈성빈혈과 고빌리루빈혈증 발생의 보고가 있다.

2) 수유부: 이 약이 모유로 이행하는 지의 여부는 알려져 있지 않으며, 동물을 대상으로 한 메틸렌블루의 모유 이행여부는 연구된 바 없다. 모유 수유 영유아에 대한 위험을 배제할 수 없으므로, 약물동태학적 자료를 기반으로, 이 약의 치료 후 8일간 수유를 중단해야 한다.

8. 과량투여

1) 메트헤모글로빈혈증을 동반하지 않은 환자 : 이 약을 7mg/kg 이상 과량 투여시(정맥), 오심, 구토, 흉부 압박감, 흉통, 빈맥, 불안, 중증의 발한, 진전, 산동, 착색뇨, 피부 및 점막의 착색, 복통, 현기증, 지각이상, 두통, 혼돈, 고혈압, 경증의 메트헤모글로빈혈증 (최대7%) 및 심전도의 변화 (T 파의 평탄화 또는 반전)을 유도할 수 있다. 이러한 증상은 일반적으로 투여 2∼12시간 내 해결된다.

2) 메트헤모글로빈혈증을 동반한 환자 : 이 약을 과량 투여 시 메트헤모글로빈혈증이 유도되어 가용 산소의 부족으로 인한 호흡곤란, 빈호흡이 발생할 수 있으며, 흉통, 진전, 청색증 및 용혈성 빈혈의 증상도 발생할 수 있다. 아닐린 또는 염소산염에 의한 메트헤모글로빈혈증의 영아 및 성인환자에게서 중증의 과량투여 시 (20∼30mg/kg)시 용혈성 빈혈이 보고되었으며, 중증의 용혈성 빈혈 환자에게는 혈액투석 요법을 사용할 수도 있다.

3) 소아: 영아에게 이 약 20mg/kg을 투여한 후 고빌리루빈혈증이 관찰되었으며, 2명의 영아는 투여 후 사망하였다. 사망한 영아들은 복합적인 질환을 동반하였고, 메틸렌블루와의 연관성은 매우 부분적이었다. 환자는 신중히 관찰되어야 하고, 메트헤모글로빈수치는 매우 면밀하게 모니터링 되어야 하며, 필요 시 적절한 조치를 취해야 한다.

9. 적용상의 주의

1) 정맥주사용으로 사용하며, 피하 또는 척추 강 내로 주입되어서는 안된다.

2) 이 약은 저장액(hypotonic solution)므로 국소 통증을 피하기 위하여(특히 소아에서) 5% 포도당 용액 50mL (50mg/mL)에 희석하여 주입할 수 있다.

3) 이 약은 국소적 고농도로 인해 추가적인 메트헤모글로빈혈증이 발생할 수 있으므로 반드시 5분 상에 걸쳐 매우 천천히 정맥주사한다.

4) 염화물은 메틸렌블루의 용해도를 감소시키는 것으로 알려져있기 때문에, 이 약은 0.9% 염화나트륨액(9mg/mL)과 혼합해서는 절대 안 된다.

5) 이 약은 부식성 알칼리, 요오드염, 디크롬산염, 산화제, 환원제와 배합금기다.

10. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 이 약은 일회용으로 재사용되어서는 안 된다.

2) 냉장 또는 냉동시켜서는 안되며, 앰플을 원래의 포장상태 그대로 유지하여야 한다.

3) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고발생이나 품질저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 넣고 꼭 닫아 보관한다.

4) 미생물 오염을 방지하기 위하여, 이 약은 개봉 즉시 사용하여야 한다. 즉시 사용하지 않을 경우, 사용하지 않은 제품 또는 폐기물은 관련 규정에 따라 폐기하여야 한다.

5) 이 약은 맑고 투명한 청색의 용액이므로, 약의 투여 직전, 부유 입자가 없는지 확인하는 것 권장되며, 용액의 변색, 흐림, 혼탁 또는 침전물나 입자가 존재한다면, 사용하여서는 안된다.

6) 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

11. 기타(약리학적 특성)

1) 약물동력학(Pharmacodynamics) : 생체 내에서 메틸렌블루는 메트헤모글로빈을 헤모글로빈으로 변환시키며, 선택적으로 조직을 염색시킨다. 세로토닌 의약품을 복용 중인 환자의 부갑상선 수술을 위하여 메틸렌블루를 사용시 중추신경계 이상반응을 유도한다 (6. 상호작용 참조).

2) 약물동태학(Pharmacokinetics) : 메틸렌블루는 정맥투여 후 조직 내 빠르게 흡수되며, 경구 투여시에도 흡수가 잘된다. 주요 배설 경로는 소변이며, 보통 류코메틸렌블루 염화물로 배설된다. 정맥투여 시 메틸렌블루의 반감기는 26.7시간으로 추정된다.

생체외(in vitro) 시험에서 메틸렌블루는 CYP2B6 및CYP3A4의 유도물질(inducer)이 아니며, P-glycoprotein의 억제제(inhibitor)이다.

생체외(in vitro) 시험에서 메틸렌블루는 BCRP 또는OCT2에 대한기질(substrate)이 아니며, BCRP, OAT1 또는 OAT3를 저해하지 않는다.

3) 독성(Toxicology)

1. 반복 투여 독성 : 개를 이용한 한 달간 투여 독성시험시, 눈에 띄는 독성효과는 나타나지 않았다. 임상 사용과 연관성이 있는 이상반응은 혈소판 수치 및 피브리노겐의 증가로 인한 재생성 빈혈, 총 빌리루빈의 증가, 소변 내 빌리루빈의 증가 등이 있다.

2. 유전독성: 박테리아 및 림프종 세포 내에서 유전자 변이 분석결과 돌연변이를 유도하였고, 생체 내 시험인 소핵시험에서는 메틸렌블루 62mg/kg를 정맥 투여 시 돌연변이가 발견되었다.

3. 발암성: 수컷 마우스 및 수컷 랫트에서 발암성과 관련된 증거가 발견되었으며, 암컷 마우스에서는 발암성과 관련된 모호한 증거가 발견되었다. 그러나 암컷 랫트에서는 발암성이 발견되지 않았다.

4. 생식독성: In vitro 실험 결과, 메틸렌블루는 용량 의존적으로 정자의 운동성을 감소시키는 것으로 나타났으며, 마우스 배아의 성장 및 배양된 인간 황체 세포에서 프로게스테론의 성장을 억제하는 것으로 나타났다. 랫트와 토끼에서 태아와 모체 독성과 함께 기형 유발이 보고되었으며, 랫트에서는 태아 흡수가 증가됨이 관찰되었다.

의약품 적정 사용정보(DUR)

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유형 DUR성분
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재심사, 보험, 기타정보

  • 저장방법 :

    밀봉용기, 차광하여 실온(15~30℃)보관

  • 사용기간 :

    제조일로부터 36개월

  • 재심사대상 :

  • 재심사기간 :

  • 포장정보 :

    2mL 앰플 x 20/박스, 2mL 앰플 x 5/박스, 10mL 앰플 x 5/박스

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